Утверждение (производство лекарственных средств)

В жестко регулируемой сфере разработки и производства лекарств в рамках нормативной базы существует требование, которое предполагает проверку всех процессов, задействованных в производстве лекарственного препарата, на предмет их соответствия нормативным требованиям. Такую проверку часто называют утверждением.

История

Концепция утверждения была впервые предложена двумя служащими Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), Тедом Байерсом и Бадом Лофтусом, в середине 70-х годов 20-го века с целью повышения качества лекарственных препаратов (Agalloco 1995). Данное продолжение поступило в ответ на возникновение проблем с обеспечением стерильности на рынке производства парентеральных лекарственных препаратов. Первые шаги по внедрению процедуры утверждения были направлены главным образом на проверку процессов производства таких лекарств, однако вскоре сфера применения процедуры расширилась на смежные процессы, такие как контроль загрязнения окружающей среды, рекламы в средствах массовой информации, санитаризации окружающей среды, производства очищенной воды. В своей директиве (FDA 1987) FDA дает следующее определение процедуры утверждения: «Утверждение – это процесс получения документированных доказательств того, что результатом данного процесса, стадии производства является продукция, отвечающая ранее установленным требованиям и качественным показателям».

Процедура утверждения с использованием компьютерных систем.

С усилением роли компьютерных систем в производстве лекарственных препаратов и медицинских средств произошло закономерное вовлечение компьютерных систем в сферу действия процедуры утверждения. В 1983 году FDA издало указания по проверке компьютерных систем в производстве лекарственных препаратов. Этот документ больше известен под названием «Голубая книга» (FDA 1983). А совсем недавно американское FDA и британское Агентство по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании (UK MHRA) добавили в соответствующие регламенты разделы, посвященные использованию компьютерных систем. MHRA внес Дополнение 11 в Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (EU GMP) (EMEA 1998), а FDA приняло документ 21 CFR Part 11 с целью регулирования правил ведения электронных записей и электронных сигнатур (FDA 2004). Регламент FDA согласован со стандартом ISO 8402:1994 (ISO 1994); последний определяет «сверку» и «утверждение» как два абсолютно разных понятия. С другой стороны, большое количество статей и книг, посвященных разработке программного обеспечения, используют термины «сверка» и «утверждение» в качестве синонимов, иногда прибегая к единому понятию «сверки, утверждения и тестирования (VV&T)». В последнем случае речь, таким образом, идет о выработке единого концепта, где разница между тремя составляющими отсутствует. «Основные принципы утверждения программных продуктов» (FDA 2002) определяют сверку следующим образом: «Сверка программных продуктов предоставляет объективные доказательства того, что результаты, полученные при осуществлении определенной стадии разработки программного продукта, соответствуют требованиям пользователя данного программного продукта и целям его использования, а также доказательства того, что программный продукт может полностью выполнять определенные задачи». Утверждение определяется как «подтверждение (с помощью тестирования и предоставления объективных доказательств) того, что результаты, полученные при осуществлении определенной стадии разработки программного продукта, соответствуют требованиям пользователя данного программного продукта и целям его использования, а также того, что программный продукт может полностью выполнять определенные требования».

Цель утверждения

Целью данной процедуры для контролеров является проверка качественности каждой стадии разработки (никак не простая проверка конечного продукта). Такая проверка включает в себя разработку учебных материалов, рабочих процедур, а также обучение кадров и мониторинг системы в процессе производства. Таким образом, грубо говоря, утверждается весь процесс, а сверяется данный объект, участвующий в процессе. В соответствии с регламентом проведения процедур сверки и утверждения, ожидается, что будут четко определены и отрегулированы различные стадии производственного процесса с той целью, чтобы результаты такого производства кардинально не менялись во времени. Вышесказанное распространяется также и на процесс внедрения компьютерной системы, а также на ее использование и техническую поддержку. Регламент утверждения программного продукта говорит о следующем: «Процесс разработки программного продукта должен быть в достаточной мере спланированным, подвергаться контролю и документированию с целью выявления и коррекции непредвиденных результатов, полученных в результате изменения программного продукта».

Причины внедрения процедуры утверждения

Концепция утверждения была впервые разработана для применения к оборудованию и производственным процессам, и восходит к инженерным инструкциям, использовавшимся в процессе доставки больших объемов оборудования с последующей его сборкой, тестированием, отправкой и приемкой по контракту (Hoffmann и др. 1998). Постепенно происходило расширение сферы применения процедуры в других отраслях промышленности. Такое расширение было вызвано несколькими крупными сбоями при разработке продукции. Одним из знаковых был случай с Therac-25 (Leveson и Turner 1993), когда вследствие использования поверхностно протестированного и разработанного программного обеспечения для крупного устройства лучевой терапии произошло облучение (превышающее допустимые дозы облучения в несколько тысяч раз), приведшее к смерти трех пациентов и инвалидности других. Вейхель (2004) отмечает, что FDA более 20 раз письменно предупреждало фармацевтические компании о проблемах с утверждением компьютерных систем, в период с 1997 по 2001 год. Утверждение, таким образом, направлено на предоставление убедительных данных о качественности системы или процесса с помощью использования при этом методологии проверки качественности разработки, производства и использования такой системы или процесса. Такие данные не могут быть получены в процессе проведения простого тестирования (McDowall 2005).

Сфера применения процедуры утверждения

Приведенное выше определение процедуры утверждения касается предоставления убедительных доказательств того, что система будет соответствовать соответствующим спецификациям. Это определение не относится к компьютерным приложениям и система, а лишь к процессу. Главной идеей в данном случае является то, что процедура утверждения должна касаться всех аспектов процесса, включая применение, деталей компьютера, которые задействованы приложением, интерфейсов с другими системами, пользователей, обучения и документации, а также управления системой и самого утверждения после введения системы в эксплуатацию. Директивы PIC/S (PIC/S 2004) определяют это как «система, имеющая дело с компьютерной техникой». Проблеме утверждения в отрасли уделяется огромное внимание. Вопросам процедуры утверждения, ее методологии, смежным вопросам посвящены несколько журналов (Smith 2001; Tracy и Nash 2002; Lucas 2003; Balogh и Corbin 2005).

Проблемы, связанные с процедурой утверждения

Многие практики утверждения в сфере фармакологии заявляют о том, что все возрастающие требования к документированию и тестам в рамках данной процедуры не способствуют повышению безопасности и качества продуктов. Акерз (1993) говорит о следующем: «Отделы оценки качества и регуляторной политики компаний-производителей, а также Регуляторные агентства затрудняют работу по уменьшению тестовой нагрузки, так как зачастую преследуют собственные интересы. Для многих менеджеров среднего звена уменьшение тестовой нагрузки и, как следствие, уменьшение штата сотрудников, является довольно неприятным моментом». И далее, «С точки зрения FDA, всегда было безопасней проводить возможно большее количество проверок и тестов, даже если их статистические результаты не повышали уверенности в безопасности продукции. Результатом такой политики является тот факт, что голоса способных и талантливых профессионалов в сфере проведения утверждения, способных создать мощный инструмент для проведения данной процедуры, зачастую заглушаются различными группами, преследующими иные интересы». Пауэл-эванс (1998) говорит о том, что «… процедура утверждения чрезвычайно дорогая, неэффективная и неудобная. Она затрудняет прогресс в отрасли и забраковывает действительно эффективные системы производства лекарственных средств. Таким образом, нормативы по улучшению качества производства превратились в инструмент бюрократизации такого производства. Горы регуляторных документов и нормативов принимаются в отчаянной попытке залатать многочисленные дыры и прорехи в данной области. В головы законодателей должна приходить мысль об использовании наиболее необходимых и продуктивных методов регулирования, об их обнаружении». Все это заставило многих практиков процедуры утверждения идти по пути поиска лучших путей развития производства и утверждения. Таким путем является, в частности, использование средств, предусмотренных в Оценочном документе затрат на качество и возможного риска, направленных на применение систем, позволяющих выполнять работу с достаточной уверенностью в качестве и безопасности и избавиться одновременно от ненужной бумажной волокиты (Garston Smith 2001).

Проблемы, связанные с использованием саморегулирования

В целом регуляторные агентства (используя нормативные акты и директивы) предоставляют достаточный перечень информации, необходимой для получения от фармацевтических компаний. Однако они не дают четкого порядка предоставления такой информации. Проведя проверку системы и указав на проблемные области, они не дадут ответа на вопрос о том, как устранить отмеченные недостатки. Компании, таким образом, тратят много сил и энергии на проведение дополнительных работ так сказать, на всякий случай.

Проблемы, связанные с тестированием

Оказывается, что в случае даже сравнительно простой программы невозможно протестировать все ее изменения. Подробно об этом говорит Boehm (1970).

Изменения в терминологии

В зависимости от типа производства фармацевтических препаратов (начиная от исследований и заканчивая их производством, разработкой, продажей), а также в зависимости от примененных нормативов (GMP или GLP) и страны производителя препаратов, различия в базовой терминологии могут быть весьма глубокими. Возможно, методом разрешения данной проблемы мог бы стать созыва международной конференции по согласованию, однако до этого момента терминология будет оставаться камне преткновения.

Компании, специализирующиеся на проведении процедуры утверждения

Утверждение программного обеспечения часто становится прерогативой компаний, которые занимаются профессиональным проведением процедуры.